Tirzepatide - Articolo informativo di ricerca: panoramica scientifica e clinica

Stato regolatorio

Il tirzepatide è una sostanza farmaceutica attiva che ha completato un ampio programma di sviluppo clinico. L’autorizzazione regolatoria si applica a specifici prodotti medicinali, produttori, formulazioni, indicazioni e giurisdizioni — non a qualsiasi materiale che contenga tirzepatide.

Nell’Unione Europea, Mounjaro, la cui sostanza attiva è il tirzepatide, detiene un’autorizzazione all’immissione in commercio centralizzata concessa il 15 settembre 2022; il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è Eli Lilly Nederland B.V. Come registrato dall’Agenzia Europea per i Medicinali, le indicazioni autorizzate sono, per il diabete di tipo 2, il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico; e, per la gestione del peso, come terapia aggiuntiva a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica in adulti con un BMI iniziale pari ad almeno 30 kg/m² (obesità), o da 27 a meno di 30 kg/m² (sovrappeso) con almeno una condizione comorbida correlata al peso. Le indicazioni autorizzate e i nomi dei prodotti differiscono tra le giurisdizioni; per gli Stati Uniti si deve consultare l’etichettatura FDA corrente.

Distinzione regolatoria importante. L’esistenza di un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale a marchio contenente una determinata sostanza attiva non stabilisce l’approvazione, l’equivalenza, la qualità, la sicurezza o l’efficacia di qualsiasi altro materiale che contenga la stessa sostanza.

Ricerca clinica

Di seguito sono riassunti i principali studi di Fase 2 e Fase 3 pubblicati. Le dosi indicate descrivono come sono stati concepiti gli studi; non sono istruzioni di dosaggio.

SURPASS-2 — diabete di tipo 2, confronto diretto con semaglutide (Fase 3). Uno studio randomizzato, in aperto, della durata di 40 settimane su 1,879 adulti con diabete di tipo 2 (HbA1c media al basale 8.28%), che confronta tirzepatide 5/10/15 mg con semaglutide 1 mg una volta alla settimana. La variazione riportata dell’HbA1c è stata di circa −2.01, −2.24 e −2.30 punti percentuali per tirzepatide 5/10/15 mg rispetto a −1.86 per semaglutide; la variazione del peso corporeo è stata di circa −7.6, −9.3 e −11.2 kg rispetto a −5.7 kg. Frias JP, et al. N Engl J Med. 2021;385:503–515.

SURMOUNT-1 — obesità, senza diabete (Fase 3). Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 72 settimane su 2,539 adulti con obesità (o sovrappeso con una complicanza), senza diabete. Alla settimana 72 la variazione media riportata del peso corporeo (treatment-policy estimand) è stata di circa −15.0%, −19.5% e −20.9% per tirzepatide 5/10/15 mg rispetto a −3.1% per placebo; secondo l’efficacy estimand, le riduzioni medie hanno raggiunto fino a circa il 22.5% nel gruppo con la dose più alta. Nei gruppi da 10 mg e 15 mg, rispettivamente circa il 50% e il 57% dei partecipanti ha raggiunto almeno il 20% di riduzione del peso, contro circa il 3% con placebo. Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022;387:205–216.

SURMOUNT-4 — mantenimento del peso (Fase 3, sospensione randomizzata). Dopo una fase di induzione in aperto di 36 settimane, i partecipanti hanno continuato con tirzepatide oppure sono passati a placebo. Dalla settimana 36 alla settimana 88 la variazione riportata è stata di un ulteriore ~−5.5% con il trattamento continuato rispetto a un recupero di ~+14.0% con placebo; circa l’89.5% contro il 16.6% ha mantenuto almeno l’80% del peso inizialmente perso. Aronne LJ, et al. JAMA. 2024;331:38–48.

SURMOUNT-5 — obesità, confronto diretto con semaglutide (Fase 3b). Uno studio randomizzato della durata di 72 settimane su 751 adulti con obesità senza diabete, che confronta la dose massima tollerata di tirzepatide (10/15 mg) con quella di semaglutide (1.7/2.4 mg). La variazione media riportata del peso corporeo è stata di circa −20.2% con tirzepatide rispetto a −13.7% con semaglutide alla settimana 72, con una maggiore riduzione della circonferenza vita (circa −18.4 contro −13.0 cm). Aronne LJ, et al. N Engl J Med. 2025 (PMID 40353578).

SURMOUNT-OSA — apnea ostruttiva del sonno con obesità (Fase 3). Due studi controllati con placebo della durata di 52 settimane (con e senza terapia a pressione positiva delle vie aeree) in adulti con apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave e obesità. L’indice di apnea-ipopnea è diminuito di circa 25.3 events/hour con tirzepatide rispetto a 5.3 con placebo nel primo studio, e di circa 29.3 contro 5.5 nel secondo; gli studi hanno inoltre riportato variazioni nel peso corporeo, nel carico ipossico, nella proteina C-reattiva ad alta sensibilità e nella pressione arteriosa sistolica. Lo stato regolatorio varia a seconda della giurisdizione: negli Stati Uniti la FDA ha approvato il medicinale contenente tirzepatide Zepbound per l’apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave in adulti con obesità (dicembre 2024); tale autorizzazione si applica al prodotto medicinale approvato e alla sua indicazione in etichetta. Malhotra A, et al. N Engl J Med. 2024;391:1193–1205.

SYNERGY-NASH — steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Fase 2). Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di ricerca della dose, della durata di 52 settimane, su 190 partecipanti con MASH confermata da biopsia e fibrosi F2/F3. La risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi si è verificata in circa il 10% (placebo), 44% (5 mg), 56% (10 mg) e 62% (15 mg) nell’analisi primaria. Trattandosi di uno studio di Fase 2, questo stabilisce un segnale che richiede conferma da studi di Fase 3 più ampi e più lunghi. Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024;391:299–310.

SUMMIT — insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata e obesità (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, su 731 partecipanti seguiti per una mediana di circa due anni. L’esito composito di morte cardiovascolare o evento di peggioramento dell’insufficienza cardiaca si è verificato meno frequentemente con tirzepatide rispetto a placebo (circa 9.9% contro 15.3%; hazard ratio 0.62, IC 95% 0.41–0.95), guidato principalmente da un minor numero di eventi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca; la differenza nella sola mortalità cardiovascolare non ha raggiunto significatività statistica. I punteggi dello stato di salute (KCCQ) sono migliorati rispetto al placebo. Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427–437.

Matrice delle evidenze cliniche

I valori sono quelli riportati nelle pubblicazioni primarie e devono essere verificati rispetto a tali fonti.

Cronologia dello sviluppo clinico

• 2016–2019 — sviluppo clinico di fase precoce (Fase 1/2) di LY3298176.
• 2021 — riportato il programma di Fase 3 SURPASS nel diabete di tipo 2, incluso il confronto SURPASS-2 con semaglutide.
• 2022 — pubblicati i risultati sull’obesità di SURMOUNT-1; autorizzazione all’immissione in commercio EMA per Mounjaro (15 settembre 2022).
• 2023–2024 — evidenze sul mantenimento del peso (SURMOUNT-4); espansione all’apnea del sonno (SURMOUNT-OSA) e alla malattia epatica metabolica (SYNERGY-NASH, Fase 2).
• 2024–2025 — evidenze cardiometaboliche nell’HFpEF con obesità (SUMMIT) e il confronto diretto sull’obesità (SURMOUNT-5).

Limitazioni e interpretazione

• Gli studi utilizzano specifici criteri di inclusione/esclusione; i risultati non si generalizzano necessariamente a chiunque.
• Gli interventi erano prodotti farmaceutici regolamentati, realizzati secondo standard definiti; i dati non stabiliscono l’equivalenza di altri materiali.
• La durata degli studi è finita; gli esiti a lungo termine oltre i periodi studiati non sono stabiliti da questi soli studi.
• Gli esiti secondari ed esplorativi comportano minore certezza rispetto agli endpoint primari; i segnali di Fase 2 necessitano di conferma in Fase 3.
• Poiché molti esiti metabolici secondari accompagnano una perdita di peso sostanziale, gli effetti diretti del farmaco sono difficili da isolare.
• La maggior parte degli studi era sponsorizzata dall’industria, il che va dichiarato nell’interpretazione dei risultati.

In cosa differiscono i meccanismi incretinici

Questo confronto è meccanicistico e informativo; non è un consiglio su quale agente utilizzare. Il tirzepatide è un agonista duale dei recettori GIP e GLP-1. Il semaglutide è un agonista del recettore GLP-1 che agisce su un’unica via incretinica. Il cagrilintide agisce sulla via dell’amilina ed è studiato, anche in regimi di combinazione, come approccio meccanicistico distinto.