Tirzépatide - Article de recherche informatif : aperçu scientifique et clinique

Statut réglementaire

Le tirzépatide est une substance pharmaceutique active ayant achevé un vaste programme de développement clinique. L’autorisation réglementaire s’applique à des médicaments, fabricants, formulations, indications et juridictions spécifiques — et non à tout matériau contenant du tirzépatide.

Dans l’Union européenne, Mounjaro, dont la substance active est le tirzépatide, dispose d’une autorisation de mise sur le marché centralisée accordée le 15 septembre 2022 ; le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché est Eli Lilly Nederland B.V. Selon les données de l’Agence européenne des médicaments, les indications autorisées sont, pour le diabète de type 2, le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique ; et, pour la gestion du poids, en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue, chez les adultes ayant un IMC initial d’au moins 30 kg/m² (obésité), ou de 27 à moins de 30 kg/m² (surpoids) avec au moins une comorbidité liée au poids. Les indications autorisées et les noms de produits diffèrent selon les juridictions ; l’étiquetage actuel de la FDA doit être consulté pour les États-Unis.

Distinction réglementaire importante. L’existence d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament de marque contenant une substance active donnée n’établit pas l’approbation, l’équivalence, la qualité, la sécurité ou l’efficacité de tout autre matériau qui contiendrait la même substance.

Recherche clinique

Les principaux essais de phase 2 et de phase 3 publiés sont résumés ci-dessous. Les doses mentionnées décrivent la conception des essais ; elles ne constituent pas des instructions posologiques.

SURPASS-2 — diabète de type 2, comparaison directe avec le sémaglutide (phase 3). Essai randomisé, ouvert, de 40 semaines chez 1,879 adultes atteints de diabète de type 2 (HbA1c initiale moyenne de 8.28%), comparant le tirzépatide 5/10/15 mg au sémaglutide 1 mg une fois par semaine. La variation de l’HbA1c rapportée était d’environ −2.01, −2.24 et −2.30 points de pourcentage pour le tirzépatide 5/10/15 mg contre −1.86 pour le sémaglutide ; la variation du poids corporel était d’environ −7.6, −9.3 et −11.2 kg contre −5.7 kg. Frias JP, et al. N Engl J Med. 2021;385:503–515.

SURMOUNT-1 — obésité, sans diabète (phase 3). Essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, de 72 semaines, chez 2,539 adultes en situation d’obésité (ou de surpoids avec complication), sans diabète. À la semaine 72, la variation moyenne du poids corporel rapportée (estimande de politique de traitement) était d’environ −15.0%, −19.5% et −20.9% pour le tirzépatide 5/10/15 mg contre −3.1% pour le placebo ; selon l’estimande d’efficacité, les réductions moyennes ont atteint jusqu’à environ 22.5% dans le groupe recevant la dose la plus élevée. Dans les groupes 10 mg et 15 mg, environ 50% et 57% des participants ont atteint une réduction de poids d’au moins 20% contre environ 3% sous placebo. Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022;387:205–216.

SURMOUNT-4 — maintien du poids (phase 3, retrait randomisé). Après une phase initiale ouverte de 36 semaines, les participants ont soit poursuivi le tirzépatide, soit été basculés vers le placebo. De la semaine 36 à la semaine 88, la variation rapportée était d’environ −5.5% supplémentaires avec la poursuite du traitement contre une reprise d’environ +14.0% sous placebo ; environ 89.5% contre 16.6% ont maintenu au moins 80% de la perte de poids initiale. Aronne LJ, et al. JAMA. 2024;331:38–48.

SURMOUNT-5 — obésité, comparaison directe avec le sémaglutide (phase 3b). Essai randomisé de 72 semaines chez 751 adultes en situation d’obésité sans diabète, comparant la dose maximale tolérée de tirzépatide (10/15 mg) à celle de sémaglutide (1.7/2.4 mg). La variation moyenne du poids corporel rapportée était d’environ −20.2% avec le tirzépatide contre −13.7% avec le sémaglutide à la semaine 72, avec une réduction plus importante du tour de taille (environ −18.4 contre −13.0 cm). Aronne LJ, et al. N Engl J Med. 2025 (PMID 40353578).

SURMOUNT-OSA — apnée obstructive du sommeil avec obésité (phase 3). Deux essais de 52 semaines contrôlés contre placebo (avec et sans traitement par pression positive des voies aériennes) chez des adultes présentant une apnée obstructive du sommeil modérée à sévère et une obésité. L’index d’apnées-hypopnées a diminué d’environ 25.3 events/hour avec le tirzépatide contre 5.3 avec le placebo dans le premier essai, et d’environ 29.3 contre 5.5 dans le second ; les essais ont également rapporté des variations du poids corporel, de la charge hypoxique, de la protéine C-réactive ultrasensible et de la pression artérielle systolique. Le statut réglementaire varie selon la juridiction : aux États-Unis, la FDA a approuvé le médicament Zepbound, contenant du tirzépatide, pour l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez les adultes en situation d’obésité (décembre 2024) ; cette autorisation s’applique au médicament approuvé et à son indication figurant sur l’étiquetage. Malhotra A, et al. N Engl J Med. 2024;391:1193–1205.

SYNERGY-NASH — stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (phase 2). Essai de recherche de dose, en double aveugle, contrôlé contre placebo, de 52 semaines, chez 190 participants présentant une MASH confirmée par biopsie et une fibrose F2/F3. La résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose est survenue chez environ 10% (placebo), 44% (5 mg), 56% (10 mg) et 62% (15 mg) des participants dans l’analyse principale. En tant qu’étude de phase 2, ce résultat établit un signal qui nécessite d’être confirmé par des essais de phase 3 plus vastes et de plus longue durée. Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024;391:299–310.

SUMMIT — insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée et obésité (phase 3). Essai randomisé, contrôlé contre placebo, chez 731 participants suivis sur une durée médiane d’environ deux ans. Le critère composite associant décès cardiovasculaire et événement d’aggravation de l’insuffisance cardiaque est survenu moins souvent sous tirzépatide que sous placebo (environ 9.9% contre 15.3% ; hazard ratio 0.62, IC à 95% 0.41–0.95), différence portée principalement par une réduction des événements d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ; la différence sur le seul critère de décès cardiovasculaire n’a pas atteint la significativité statistique. Les scores d’état de santé (KCCQ) se sont améliorés par rapport au placebo. Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427–437.

Matrice des preuves cliniques

Les chiffres sont ceux rapportés dans les publications primaires et doivent être vérifiés auprès de ces sources.

Chronologie du développement clinique

• 2016–2019 — développement clinique en phase précoce (phase 1/2) du LY3298176.
• 2021 — publication du programme de phase 3 SURPASS dans le diabète de type 2, incluant la comparaison SURPASS-2 avec le sémaglutide.
• 2022 — publication des résultats de SURMOUNT-1 dans l’obésité ; autorisation de mise sur le marché de l’EMA pour Mounjaro (15 septembre 2022).
• 2023–2024 — données sur le maintien du poids (SURMOUNT-4) ; extension à l’apnée du sommeil (SURMOUNT-OSA) et à la maladie hépatique métabolique (SYNERGY-NASH, phase 2).
• 2024–2025 — données cardiométaboliques dans le HFpEF avec obésité (SUMMIT) et comparaison directe dans l’obésité (SURMOUNT-5).

Limites et interprétation

• Les essais utilisent des critères d’inclusion/exclusion spécifiques ; les résultats ne se généralisent pas nécessairement à tous.
• Les interventions étaient des produits pharmaceutiques réglementés fabriqués selon des normes définies ; les données n’établissent pas l’équivalence d’autres matériaux.
• Les durées des essais sont limitées ; les résultats à long terme au-delà des périodes étudiées ne sont pas établis par ces seuls essais.
• Les critères secondaires et exploratoires comportent moins de certitude que les critères principaux ; les signaux de phase 2 nécessitent une confirmation en phase 3.
• Comme de nombreux résultats métaboliques secondaires accompagnent une perte de poids importante, les effets directs du médicament sont difficiles à isoler.
• La plupart des essais étaient financés par l’industrie, ce qui doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats.

En quoi les mécanismes des incrétines diffèrent

Cette comparaison est mécanistique et informative ; elle ne constitue pas un conseil sur le choix d’un agent. Le tirzépatide est un agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1. Le sémaglutide est un agoniste du récepteur GLP-1 agissant sur une seule voie des incrétines. Le cagrilintide agit sur la voie de l’amyline et est étudié, y compris dans des schémas d’association, comme une approche mécanistique distincte.