Tirzepatida - Artículo informativo de investigación: panorama científico y clínico

Situación regulatoria

La tirzepatida es una sustancia farmacéutica activa que ha completado un extenso programa de desarrollo clínico. La autorización regulatoria se aplica a productos medicinales, fabricantes, formulaciones, indicaciones y jurisdicciones específicos — no a cualquier material que contenga tirzepatida.

En la Unión Europea, Mounjaro, cuya sustancia activa es la tirzepatida, cuenta con una autorización de comercialización centralizada concedida el 15 de septiembre de 2022; el titular de la autorización de comercialización es Eli Lilly Nederland B.V. Según lo registrado por la Agencia Europea de Medicamentos, las indicaciones autorizadas son, para la diabetes tipo 2, el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años con diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada como complemento a la dieta y el ejercicio; y, para el control del peso, como complemento a una dieta hipocalórica y a un aumento de la actividad física en adultos con un IMC inicial de al menos 30 kg/m² (obesidad), o de 27 a menos de 30 kg/m² (sobrepeso) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. Las indicaciones autorizadas y los nombres de producto difieren entre jurisdicciones; para Estados Unidos debe consultarse el etiquetado vigente de la FDA.

Distinción regulatoria importante. La existencia de una autorización de comercialización para un medicamento de marca que contiene una determinada sustancia activa no establece la aprobación, equivalencia, calidad, seguridad o eficacia de ningún otro material que contenga la misma sustancia.

Investigación clínica

A continuación se resumen los principales ensayos de Fase 2 y Fase 3 publicados. Las dosis mencionadas describen cómo se diseñaron los ensayos; no son instrucciones de dosificación.

SURPASS-2 — diabetes tipo 2, comparación directa frente a semaglutida (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, abierto, de 40 semanas en 1,879 adultos con diabetes tipo 2 (HbA1c inicial media de 8.28%), que comparó tirzepatida 5/10/15 mg con semaglutida 1 mg una vez por semana. El cambio notificado en la HbA1c fue de aproximadamente −2.01, −2.24 y −2.30 puntos porcentuales para tirzepatida 5/10/15 mg frente a −1.86 para semaglutida; el cambio en el peso corporal fue de aproximadamente −7.6, −9.3 y −11.2 kg frente a −5.7 kg. Frias JP, et al. N Engl J Med. 2021;385:503–515.

SURMOUNT-1 — obesidad, sin diabetes (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 72 semanas, en 2,539 adultos con obesidad (o sobrepeso con una complicación), sin diabetes. En la semana 72, el cambio medio notificado en el peso corporal (estimando según la política de tratamiento) fue de aproximadamente −15.0%, −19.5% y −20.9% para tirzepatida 5/10/15 mg frente a −3.1% para placebo; según el estimando de eficacia, las reducciones medias alcanzaron hasta aproximadamente el 22.5% en el grupo de dosis más alta. En los grupos de 10 mg y 15 mg, aproximadamente el 50% y el 57% de los participantes alcanzaron al menos un 20% de reducción de peso, frente a aproximadamente el 3% con placebo. Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022;387:205–216.

SURMOUNT-4 — mantenimiento del peso (Fase 3, retirada aleatorizada). Tras una fase inicial abierta de 36 semanas, los participantes continuaron con tirzepatida o pasaron a placebo. Desde la semana 36 hasta la semana 88, el cambio notificado fue de un ~−5.5% adicional con el tratamiento continuado frente a una recuperación de ~+14.0% con placebo; aproximadamente el 89.5% frente al 16.6% mantuvo al menos el 80% del peso perdido inicialmente. Aronne LJ, et al. JAMA. 2024;331:38–48.

SURMOUNT-5 — obesidad, comparación directa frente a semaglutida (Fase 3b). Un ensayo aleatorizado de 72 semanas en 751 adultos con obesidad sin diabetes, que comparó la dosis máxima tolerada de tirzepatida (10/15 mg) con la de semaglutida (1.7/2.4 mg). El cambio medio notificado en el peso corporal fue de aproximadamente −20.2% con tirzepatida frente a −13.7% con semaglutida en la semana 72, con una mayor reducción del perímetro de cintura (aproximadamente −18.4 frente a −13.0 cm). Aronne LJ, et al. N Engl J Med. 2025 (PMID 40353578).

SURMOUNT-OSA — apnea obstructiva del sueño con obesidad (Fase 3). Dos ensayos de 52 semanas, controlados con placebo (con y sin terapia de presión positiva en la vía aérea), en adultos con apnea obstructiva del sueño de moderada a grave y obesidad. El índice de apnea-hipopnea disminuyó en aproximadamente 25.3 events/hour con tirzepatida frente a 5.3 con placebo en el primer ensayo, y en aproximadamente 29.3 frente a 5.5 en el segundo; los ensayos también notificaron cambios en el peso corporal, la carga hipóxica, la proteína C-reactiva de alta sensibilidad y la presión arterial sistólica. La situación regulatoria varía según la jurisdicción: en Estados Unidos, la FDA ha aprobado el medicamento que contiene tirzepatida, Zepbound, para la apnea obstructiva del sueño de moderada a grave en adultos con obesidad (diciembre de 2024); esa autorización se aplica al producto medicinal aprobado y a su indicación autorizada. Malhotra A, et al. N Engl J Med. 2024;391:1193–1205.

SYNERGY-NASH — esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (Fase 2). Un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, en 190 participantes con MASH confirmada por biopsia y fibrosis F2/F3. La resolución de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis se produjo en aproximadamente el 10% (placebo), 44% (5 mg), 56% (10 mg) y 62% (15 mg) en el análisis primario. Al tratarse de un estudio de Fase 2, esto establece una señal que requiere ensayos de Fase 3 más amplios y prolongados para su confirmación. Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024;391:299–310.

SUMMIT — insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, en 731 participantes durante una mediana de aproximadamente dos años. El compuesto de muerte cardiovascular o un evento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrió con menor frecuencia con tirzepatida que con placebo (aproximadamente 9.9% frente a 15.3%; razón de riesgo 0.62, IC del 95%: 0.41–0.95), impulsado principalmente por una menor cantidad de eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca; la diferencia en la muerte cardiovascular por sí sola no alcanzó significación estadística. Las puntuaciones de estado de salud (KCCQ) mejoraron en relación con el placebo. Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427–437.

Matriz de evidencia clínica

Las cifras son las notificadas en las publicaciones primarias y deben verificarse frente a esas fuentes.

Cronología del desarrollo clínico

• 2016–2019 — desarrollo clínico en fases tempranas (Fase 1/2) de LY3298176.
• 2021 — se publicaron los resultados del programa de Fase 3 SURPASS en diabetes tipo 2, incluida la comparación SURPASS-2 con semaglutida.
• 2022 — se publicaron los resultados de SURMOUNT-1 en obesidad; autorización de comercialización de la EMA para Mounjaro (15 de septiembre de 2022).
• 2023–2024 — evidencia de mantenimiento del peso (SURMOUNT-4); expansión hacia la apnea del sueño (SURMOUNT-OSA) y la enfermedad hepática metabólica (SYNERGY-NASH, Fase 2).
• 2024–2025 — evidencia cardiometabólica en HFpEF con obesidad (SUMMIT) y la comparación directa en obesidad (SURMOUNT-5).

Limitaciones e interpretación

• Los ensayos utilizan criterios de inclusión/exclusión específicos; los resultados no necesariamente se generalizan a todas las personas.
• Las intervenciones fueron productos farmacéuticos regulados fabricados conforme a normas definidas; los datos no establecen la equivalencia de otros materiales.
• La duración de los ensayos es finita; los resultados a largo plazo más allá de los periodos estudiados no quedan establecidos únicamente por estos ensayos.
• Los resultados secundarios y exploratorios conllevan menor certeza que los criterios de valoración primarios; las señales de Fase 2 requieren confirmación en Fase 3.
• Dado que muchos resultados metabólicos secundarios acompañan a una pérdida de peso sustancial, resulta difícil aislar los efectos directos del fármaco.
• La mayoría de los ensayos fueron patrocinados por la industria, lo cual debe declararse al interpretar los resultados.

Diferencias entre los mecanismos de las incretinas

Esta comparación es mecanicista e informativa; no constituye asesoramiento sobre qué agente utilizar. La tirzepatida es un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1. La semaglutida es un agonista del receptor de GLP-1 que actúa sobre una única vía de incretinas. La cagrilintida actúa sobre la vía de la amilina y se estudia, incluso en regímenes combinados, como un enfoque mecanicista independiente.