Klotho Изследователска пептидна писалка (20 mcg)

Какво представлява alpha-Klotho. Човешкият Klotho (UniProt Q9UEF7) е еднопреминаващ мембранен протеин от 1012 аминокиселинни остатъка с изчислена, негликозилирана маса 116181 Da. Извънклетъчната му област съдържа два домена, подобни на гликозил хидролази, KL1 (остатъци 57-506) и KL2 (остатъци 515-953), последвани от трансмембранен сегмент и къса цитоплазмена опашка. Генът klotho е описан за първи път при мишки през 1997 г. като кодиращ мембранен протеин, който споделя секвенционно сходство с бета-глюкозидазните ензими. Извънклетъчният домен може да бъде отделен от мембраната, като структурно изследване описва този отделен alpha-Klotho като неензимна скелетна структура.

Конструкцията. Продуктът представлява alpha-Klotho конструкция с продължително освобождаване. Според доставчика това е разтворим alpha-Klotho протеин, свързан чрез глицин-серинов линкер към C-крайна опашка, свързваща албумин (GGSGGSGGSGGRLIEDICLPRWGCLWEDD). Опашката съдържа пептида от тип SA21 RLIEDICLPRWGCLWEDD, свързваща албумин последователност, описана през 2002 г. за удължаване на полуживота на протеини при животни. Точните граници и масата на конструкцията не са оповестени. Това не е KP1 и не е къс фрагмент, производен на Klotho.

Твърдение на доставчика. Доставчикът посочва профил на продължително освобождаване до 19 дни. Това е твърдение на доставчика: тук не са цитирани независими фармакокинетични данни.

Бележка за дозирането. За този продукт не съществуват човешки данни за дозиране. Схемата, показана в секцията за дозиране, е консервативен вътрешен изследователски протокол, изграден въз основа на заявения профил на продължително освобождаване и писалката от 20 mcg, и не е доза от литературата.

Съхранение и работа с продукта. Съхранявайте писалката, както е посочено на етикета ѝ и в придружаващата документация, и избягвайте повтарящи се температурни колебания. Само за лабораторни изследователски цели.

Ко-рецептор на FGF23. През 2006 г. е съобщено, че Klotho свързва FGF23 и позволява високоафинитетно свързване на FGF23 към клетъчната повърхност. Самостоятелно Klotho изглежда неспособен да сигнализира вътре в клетката, но заедно с FGFR1(IIIc) реконституира рецептора на FGF23. През 2018 г. е публикувана структура на комплекс 1:1:1 от отделения извънклетъчен домен на alpha-Klotho, лиганд-свързващия домен на FGFR1c и FGF23. В нея alpha-Klotho закотвя FGFR1c чрез своя D3 домен, а FGF23 чрез неговата C-крайна опашка, и структурата му е несъвместима с гликозидазна активност.

Инсулиново и IGF1 сигнализиране. В изследване върху мишки от 2005 г. Klotho е описан като циркулиращ хормон, който се свързва с рецептор на клетъчната повърхност и потиска вътреклетъчните инсулинови и IGF1 сигнали.

Свързване с албумин. Пептиди с основна последователност DICLPRWGCLW свързват серумен албумин при няколко вида. Свързана последователност, слята с Fab фрагмент, намалява неговия клирънс при мишки и зайци и удължава полуживота му. Опашката на тази конструкция е от тип SA21; дали се държи по същия начин в пълната конструкция, е твърдение на доставчика.

• Двудоменна структура:
  Пълноразмерният човешки алфа-Klotho (UniProt Q9UEF7) е анотиран като еднопреминаващ мембранен протеин от 1012 остатъка. Извънклетъчната му област съдържа два домена, подобни на гликозил хидролази, KL1 (остатъци 57-506) и KL2 (остатъци 515-953), последвани от трансмембранен сегмент и къса цитоплазмена опашка. Генът klotho е описан за първи път при мишки през 1997 г. като кодиращ мембранен протеин със сходство в последователността с ензимите бета-глюкозидази.
• Ко-рецептор на FGF23:
  В клетъчни модели Klotho свързва FGF23 и позволява високоафинитетно свързване на FGF23 към клетъчната повърхност. Самостоятелно Klotho изглежда неспособен да сигнализира вътре в клетката, но заедно с FGFR1(IIIc) реконституира рецептора на FGF23. При мишки от див тип моноклонално антитяло срещу Klotho предизвиква некомпетентност на FGF23. Това прави Klotho полезен инструмент за изследване на FGF23 сигнализацията в изследователски модели.
• Отделена скеле-форма:
  Публикувана атомна структура описва комплекс 1:1:1 от отделения извънклетъчен домен на алфа-Klotho, лиганд-свързващия домен на FGFR1c и FGF23. В този комплекс алфа-Klotho закрепва FGFR1c чрез своя D3 домен и FGF23 чрез неговата C-терминална опашка, докато хепаран сулфатът остава кофактор. Авторите заключават, че отделеният алфа-Klotho е не-ензимно скеле, а не гликозидаза.
• Миши модели на стареене:
  В миши проучване от 1997 г. дефект в експресията на klotho гена предизвиква синдром, наподобяващ човешкото стареене, включващ кратка продължителност на живота, безплодие, артериосклероза, кожна атрофия, остеопороза и емфизем. Авторите предполагат, че продуктът на klotho гена може да функционира в сигнален път, който регулира стареенето in vivo. Това са данни само от животни и не описват този продукт.
• Инсулин и IGF1 сигнализация:
  Миши проучване от 2005 г. съобщава, че свръхекспресията на Klotho удължава продължителността на живота. Klotho е описан като циркулиращ хормон, който се свързва с рецептор на клетъчната повърхност и потиска вътреклетъчните инсулинови и IGF1 сигнали, а фенотипите, подобни на стареене, при мишки с дефицит на Klotho се облекчават чрез смущаване на инсулиновата и IGF1 сигнализация. Това са само миши находки и не се подразбира никакъв човешки резултат.
• Албумин-свързваща опашка:
  Тази конструкция носи C-терминална опашка (GGSGGSGGSGGRLIEDICLPRWGCLWEDD), съдържаща албумин-свързващия пептид от тип SA21 RLIEDICLPRWGCLWEDD. В животинско проучване от 2002 г. пептиди с основна последователност DICLPRWGCLW свързват серумен албумин от няколко вида, а свързана последователност, слята с Fab фрагмент, удължава неговия полуживот 37 пъти при зайци и 26 пъти при мишки. Тези данни се отнасят до Fab фрагмент, а не до тази конструкция.
• Твърдение за дълго освобождаване:
  Доставчикът посочва, че конструкцията има профил на дълго освобождаване до 19 дни. Това е твърдение на доставчика. Тук не се цитират независими фармакокинетични данни, а графикът с писалка е вътрешен изследователски протокол, а не литературна доза.
• Референтен запис на протеина:
  UniProt изброява човешкия алфа-Klotho под номер за достъп Q9UEF7, с изчислена, негликозилирана маса 116181 Da за пълноразмерния прекурсор. Точната маса и границите на продуктовата конструкция не са оповестени. Това не е KP1 и не е къс фрагмент, получен от Klotho, така че идентификационните данни се отнасят до родителския протеин.

• Kuro-o M et al. Nature 1997 Mouse genetics
• Kurosu H et al. Science 2005 Mouse study
• Urakawa I et al. Nature 2006 Cell and mouse study
• Chen G et al. Nature 2018 Structural study
• Dennis MS et al. J Biol Chem 2002 Albumin-binding peptides
• UniProtKB Q9UEF7 (KLOTH_HUMAN) Registry

Изследователски протокол с ниска доза

• Доза: 1 mcg (5 кликвания)
• Продължителност: 40 седмици (една писалка = 20 дози)
• Честота: Една доза на всеки 14 дни, подкожно (SubQ) с писалката
• Цикличен интервал: Пауза от поне 4 седмици преди повторен курс
• Писалката стига за: 1 писалка = 20 дози (една доза на всеки 14 дни)
• Цел / Описание: Консервативна начална доза от 5 кликвания (1,0 mcg), поддържана постоянна. Основа: За този продукт не съществуват данни за дозиране при хора; графикът е консервативен вътрешен изследователски протокол, основан на декларирания профил на продължително освобождаване (до 19 дни според доставчика) и писалката от 20 mcg, а не литературна доза.

Изследователски протокол с титруване

• Доза: 1 - 2 mcg (5 - 10 кликвания)
• Продължителност: 5 кликвания (1,0 mcg) за първите 4 дози, след това 10 кликвания (2,0 mcg)
• Честота: Една доза на всеки 14 дни, подкожно (SubQ) с писалката
• Цикличен интервал: Пауза от поне 4 седмици преди повторен курс
• Писалката стига за: 1 писалка = 20 - 10 дози (една доза на всеки 14 дни)
• Цел / Описание: Постепенно увеличаване от 1,0 mcg до 2,0 mcg; една писалка = 20 дози при 5 кликвания или 10 дози при 10 кликвания. Основа: За този продукт не съществуват данни за дозиране при хора; графикът е консервативен вътрешен изследователски протокол, основан на декларирания профил на продължително освобождаване (до 19 дни според доставчика) и писалката от 20 mcg, а не литературна доза.

Стандартен изследователски протокол

• Доза: 2 mcg (10 кликвания)
• Продължителност: 20 седмици (една писалка = 10 дози)
• Честота: Една доза на всеки 14 дни, подкожно (SubQ) с писалката
• Цикличен интервал: Пауза от поне 4 седмици преди повторен курс
• Писалката стига за: 1 писалка = 10 дози (една доза на всеки 14 дни)
• Цел / Описание: Горна вътрешна доза от 10 кликвания (2,0 mcg), поддържана постоянна. Основа: За този продукт не съществуват данни за дозиране при хора; графикът е консервативен вътрешен изследователски протокол, основан на декларирания профил на продължително освобождаване (до 19 дни според доставчика) и писалката от 20 mcg, а не литературна доза.

За Klotho в този каталог не се предлага комбинация:

• Klotho самостоятелно: цитираните проучвания оценяват Klotho самостоятелно, в клетъчни и миши модели.
• Комбинирани схеми: тук не се предлага валидиран партньор за комбиниране.

Забележка: всяка комбинация е само за експериментален дизайн и не представлява препоръка за безопасност или ефикасност.

Klotho в тази форма е изследователски материал. Няма налични данни за безопасност при хора за тази конструкция и нито една от цитираните публикации не съобщава за експозиция на хора на нея.

За изследователски контекст:

• Цитираните находки произхождат от клетъчни модели, структурни изследвания и опити с мишки.
• Албумин-свързващата опашка произлиза от проучване върху животни от 2002 г. на Fab фрагмент, а не от тази конструкция.
• Работете само в лабораторни изследователски условия. Не е предназначено за употреба при хора или ветеринарна употреба.

• CAS номер: N/A
• Молекулна формула: N/A
• Последователност (АК): N/A
• Молекулно тегло: 116181 Da (изчислено, негликозилиран, пълен прекурсор)
• PubChem CID: N/A
• Период на полуразпад: Заявен профил на продължително освобождаване, до 19 дни според доставчика; няма независими фармакокинетични данни
• Синоними: alpha-Klotho, Klotho, KL, KLOTH_HUMAN
• Тип: Рекомбинантен изследователски протеин (alpha-Klotho, конструкт с продължително освобождаване)
• Изследователски фокус: Мембранен протеин срещу стареене и ко-рецептор на FGF23/FGFR1c; изучаван в миши модели на стареене и FGF23 сигнализация
• C-терминална опашка, свързваща албумин: GGSGGSGGSGGRLIEDICLPRWGCLWEDD