Semaglutide - Articolo informativo di ricerca: panoramica scientifica e clinica

Stato regolatorio

Il semaglutide è una sostanza farmaceutica attiva con uno dei programmi di sviluppo clinico più estesi della medicina metabolica. L’autorizzazione regolatoria si applica a specifici prodotti medicinali, produttori, formulazioni, indicazioni e giurisdizioni — non a qualsiasi materiale che contenga semaglutide.

Nell’Unione Europea, tre medicinali autorizzati a livello centralizzato hanno il semaglutide come sostanza attiva, tutti con Novo Nordisk A/S come titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: Ozempic (iniezione una volta alla settimana; autorizzato l’8 febbraio 2018) per il diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e, in successivi aggiornamenti dell’etichetta, per la riduzione del rischio cardiovascolare e renale in popolazioni definite; Rybelsus (compressa una volta al giorno; autorizzato il 3 aprile 2020) per il diabete di tipo 2; e Wegovy (iniezione una volta alla settimana; autorizzato il 6 gennaio 2022) per la gestione del peso in adulti con un BMI di almeno 30 kg/m², o di almeno 27 kg/m² con una condizione comorbida correlata al peso, insieme a dieta e attività fisica. Negli Stati Uniti, la FDA ha inoltre approvato medicinali contenenti semaglutide per la riduzione del rischio cardiovascolare in sovrappeso/obesità con malattia cardiovascolare accertata (2024, a seguito dello studio SELECT), per la malattia renale cronica nel diabete di tipo 2 (2025, a seguito di FLOW), per la steatoepatite associata a disfunzione metabolica con approvazione accelerata (agosto 2025, a seguito di ESSENCE), per la riduzione del rischio cardiovascolare con la forma orale (ottobre 2025, a seguito di SOUL), e — nel dicembre 2025 — una formulazione orale da 25 mg una volta al giorno per la gestione del peso, il primo medicinale orale GLP-1 autorizzato per tale indicazione. Le indicazioni autorizzate e i nomi dei prodotti differiscono tra le giurisdizioni; si deve consultare l’etichettatura EMA e FDA corrente.

Distinzione regolatoria importante. L’esistenza di autorizzazioni all’immissione in commercio per medicinali a marchio contenenti una determinata sostanza attiva non stabilisce l’approvazione, l’equivalenza, la qualità, la sicurezza o l’efficacia di qualsiasi altro materiale che contenga la stessa sostanza.

Ricerca clinica

Di seguito sono riassunti i principali studi di Fase 3 pubblicati. Le dosi indicate descrivono come sono stati concepiti gli studi; non sono istruzioni di dosaggio.

SUSTAIN-6 — sicurezza cardiovascolare nel diabete di tipo 2 (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, sugli esiti cardiovascolari, su 3,297 adulti con diabete di tipo 2 a rischio cardiovascolare elevato, nell’arco di circa 2 anni. Gli eventi cardiovascolari avversi maggiori si sono verificati meno frequentemente con semaglutide (hazard ratio 0.74), trainati principalmente da un minor numero di ictus e infarti del miocardio; lo studio ha inoltre segnalato un aumento delle complicanze della retinopatia diabetica, che la ricerca successiva ha continuato a esaminare. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.

STEP 1 — obesità, senza diabete (Fase 3). Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 68 settimane, su 1,961 adulti con obesità (o sovrappeso con una complicanza), senza diabete, che testa semaglutide 2.4 mg una volta alla settimana. La variazione media riportata del peso corporeo è stata di circa −14.9% rispetto a −2.4% con placebo; circa un terzo dei partecipanti trattati con semaglutide ha perso almeno il 20% del peso corporeo. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989–1002.

STEP-HFpEF — insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata e obesità (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, su 529 partecipanti con HFpEF e obesità, senza diabete. Il semaglutide 2.4 mg ha migliorato i sintomi correlati all’insufficienza cardiaca e le limitazioni fisiche (KCCQ-CSS) e ha ridotto il peso corporeo rispetto al placebo. Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069–1084.

SELECT — esiti cardiovascolari in sovrappeso/obesità senza diabete (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, sugli esiti, su 17,604 adulti con malattia cardiovascolare accertata e sovrappeso o obesità, senza diabete, nell’arco di una media di circa 3 anni. Gli eventi cardiovascolari avversi maggiori si sono verificati in un numero minore di partecipanti trattati con semaglutide (hazard ratio 0.80; IC 95% 0.72–0.90) — la prima dimostrazione che un medicinale per la gestione del peso può ridurre gli eventi cardiovascolari in questa popolazione. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221–2232.

FLOW — malattia renale cronica nel diabete di tipo 2 (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, sugli esiti renali, su 3,533 partecipanti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, interrotto anticipatamente per efficacia. L’esito composito degli eventi maggiori di malattia renale si è verificato meno frequentemente con semaglutide 1 mg (hazard ratio 0.76), con un declino più lento della funzione renale e un minor numero di decessi cardiovascolari. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391:109–121.

ESSENCE — steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, di semaglutide 2.4 mg nella MASH con fibrosi da moderata ad avanzata (analisi della parte 1 alla settimana 72). La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi si è verificata nel 62.9% contro il 34.3% con placebo, e il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della steatoepatite nel 36.8% contro il 22.4%. Sanyal AJ, Newsome PN, et al. N Engl J Med. 2025;392:2089–2099.

SOUL — esiti cardiovascolari con semaglutide orale (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, sugli esiti, su 9,650 adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata e/o malattia renale cronica, che testa semaglutide orale una volta al giorno fino a 14 mg. Gli eventi cardiovascolari avversi maggiori si sono verificati nel 12.0% contro il 13.8% con placebo (hazard ratio 0.86; IC 95% 0.77–0.96). McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025 (DOI 10.1056/NEJMoa2501006).

OASIS 4 — semaglutide orale 25 mg nella gestione del peso (Fase 3). Uno studio randomizzato, controllato con placebo, di una formulazione orale da 25 mg una volta al giorno in adulti con obesità o sovrappeso con comorbidità. La riduzione media del peso riportata è stata di circa il 16.6% quando il trattamento è stato seguito con aderenza, con circa un partecipante su tre che ha raggiunto almeno il 20%; lo studio ha supportato l’autorizzazione statunitense del dicembre 2025 del primo medicinale orale GLP-1 per la gestione del peso.

Matrice delle evidenze cliniche

I valori sono quelli riportati nelle pubblicazioni primarie e devono essere verificati rispetto a tali fonti.

Cronologia dello sviluppo clinico

• 2016 — pubblicati i risultati sulla sicurezza cardiovascolare di SUSTAIN-6 nel diabete di tipo 2.
• 2017–2020 — prime autorizzazioni: Ozempic (FDA 2017; EMA 8 febbraio 2018) e la formulazione orale Rybelsus (FDA 2019; EMA 3 aprile 2020).
• 2021–2022 — pubblicato il programma STEP nella gestione del peso; Wegovy autorizzato (FDA giugno 2021; EMA 6 gennaio 2022).
• 2023 — pubblicati gli esiti cardiovascolari SELECT in sovrappeso/obesità e STEP-HFpEF.
• 2024 — pubblicati gli esiti renali FLOW; aggiunta l’indicazione cardiovascolare negli Stati Uniti dopo SELECT.
• 2025 — pubblicati ESSENCE (MASH) e SOUL (orale, cardiovascolare); approvazioni statunitensi per MASH (agosto, accelerata), indicazione cardiovascolare orale (ottobre) e gestione del peso orale da 25 mg (dicembre).

Limitazioni e interpretazione

• Gli studi utilizzano specifici criteri di inclusione/esclusione; i risultati non si generalizzano necessariamente a chiunque.
• Gli interventi erano prodotti farmaceutici regolamentati, realizzati secondo standard definiti; i dati non stabiliscono l’equivalenza di altri materiali.
• La durata degli studi è finita; gli esiti a lungo termine oltre i periodi studiati non sono stabiliti da questi soli studi.
• Gli esiti secondari ed esplorativi comportano minore certezza rispetto agli endpoint primari; le approvazioni accelerate sono subordinate a evidenze di conferma.
• Poiché molti esiti metabolici secondari accompagnano una perdita di peso sostanziale, gli effetti diretti del farmaco sono difficili da isolare.
• La maggior parte degli studi era sponsorizzata dall’industria, il che va dichiarato nell’interpretazione dei risultati.

In cosa differiscono i meccanismi incretinici

Questo confronto è meccanicistico e informativo; non è un consiglio su quale agente utilizzare. Il semaglutide è un agonista del recettore GLP-1 che agisce su un’unica via incretinica ed è la sostanza attiva di medicinali autorizzati con evidenze dedicate sugli esiti cardiovascolari, renali ed epatici. Il tirzepatide è un agonista duale dei recettori GIP e GLP-1. Il retatrutide aggiunge l’agonismo del recettore del glucagone alle vie incretiniche e rimane sperimentale. Il cagrilintide agisce sulla via dell’amilina ed è studiato, anche in regimi di combinazione, come approccio meccanicistico distinto.