Семаглутид - информационна научна статия: преглед на научните и клинични изследвания

Регулаторен статус

Семаглутид е активна фармацевтична субстанция с една от най-обширните програми за клинично развитие в метаболитната медицина. Регулаторното разрешение се отнася до конкретни лекарствени продукти, производители, формулировки, показания и юрисдикции — а не до всеки материал, който съдържа семаглутид.

В Европейския съюз три централизирано разрешени лекарствени продукта имат семаглутид като свое активно вещество, всичките с Novo Nordisk A/S като притежател на разрешението за употреба: Ozempic (инжекция веднъж седмично; разрешен на 8 февруари 2018 г.) за недостатъчно контролиран диабет тип 2 и, при по-късни актуализации на листовката, за намаляване на сърдечносъдовия и бъбречния риск при определени популации; Rybelsus (таблетка веднъж дневно; разрешена на 3 април 2020 г.) за диабет тип 2; и Wegovy (инжекция веднъж седмично; разрешена на 6 януари 2022 г.) за контрол на теглото при възрастни с BMI поне 30 kg/m², или поне 27 kg/m² със съпътстващо заболяване, свързано с теглото, заедно с диета и физическа активност. В Съединените щати FDA допълнително е одобрила лекарствени продукти, съдържащи семаглутид, за намаляване на сърдечносъдовия риск при наднормено тегло/затлъстяване с установено сърдечносъдово заболяване (2024 г., след изпитването SELECT), за хронично бъбречно заболяване при диабет тип 2 (2025 г., след FLOW), за стеатохепатит, асоцииран с метаболитна дисфункция, по ускорена процедура за одобрение (август 2025 г., след ESSENCE), за намаляване на сърдечносъдовия риск с пероралната форма (октомври 2025 г., след SOUL), и — през декември 2025 г. — перорална формулировка от 25 mg веднъж дневно за контрол на теглото – първото перорално GLP-1 лекарство, одобрено за това показание. Разрешените показания и наименованията на продуктите се различават между юрисдикциите; трябва да се справочи актуалната информация на EMA и FDA.

Важно регулаторно разграничение. Наличието на разрешения за употреба на търговски лекарствени продукти, съдържащи дадено активно вещество, не установява одобрение, еквивалентност, качество, безопасност или ефикасност на никой друг материал, който случайно съдържа същото вещество.

Клинични изследвания

По-долу са обобщени основните публикувани изпитвания от Фаза 3. Посочените дози описват дизайна на изпитванията; те не са инструкции за дозиране.

SUSTAIN-6 — сърдечносъдова безопасност при диабет тип 2 (Фаза 3). Рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване за сърдечносъдови резултати при 3,297 възрастни с диабет тип 2 и повишен сърдечносъдов риск, за период от около 2 години. Тежки нежелани сърдечносъдови събития настъпват по-рядко при семаглутид (hazard ratio 0.74), обусловено главно от по-малко инсулти и инфаркти на миокарда; изпитването отчита също повишение на усложненията на диабетната ретинопатия, което последвалите изследвания продължават да проучват. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.

STEP 1 — затлъстяване, без диабет (Фаза 3). 68-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване при 1,961 възрастни със затлъстяване (или наднормено тегло с усложнение), без диабет, изследващо семаглутид 2.4 mg веднъж седмично. Отчетената средна промяна в телесното тегло е приблизително −14.9% спрямо −2.4% при плацебо; около една трета от лекуваните със семаглутид участници губят поне 20% от телесното тегло. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989–1002.

STEP-HFpEF — сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване и затлъстяване (Фаза 3). 52-седмично, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване при 529 участници с HFpEF и затлъстяване, без диабет. Семаглутид 2.4 mg подобрява свързаните със сърдечната недостатъчност симптоми и физически ограничения (KCCQ-CSS) и намалява телесното тегло спрямо плацебо. Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069–1084.

SELECT — сърдечносъдови резултати при наднормено тегло/затлъстяване без диабет (Фаза 3). Рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване за резултати при 17,604 възрастни с установено сърдечносъдово заболяване и наднормено тегло или затлъстяване, без диабет, за среден период от около 3 години. Тежки нежелани сърдечносъдови събития настъпват при по-малко от лекуваните със семаглутид участници (hazard ratio 0.80; 95% CI 0.72–0.90) — първата демонстрация, че лекарство за контрол на теглото може да намали сърдечносъдовите събития в тази популация. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221–2232.

FLOW — хронично бъбречно заболяване при диабет тип 2 (Фаза 3). Рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване за бъбречни резултати при 3,533 участници с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, прекратено предсрочно поради ефикасност. Комбинираната крайна точка от тежки бъбречни събития настъпва по-рядко при семаглутид 1 mg (hazard ratio 0.76), с по-бавен спад на бъбречната функция и по-малко сърдечносъдови смъртни случаи. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391:109–121.

ESSENCE — стеатохепатит, асоцииран с метаболитна дисфункция (Фаза 3). Рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване на семаглутид 2.4 mg при MASH с умерена до напреднала фиброза (анализ на част 1 на седмица 72). Резолюция на стеатохепатита без влошаване на фиброзата настъпва при 62.9% спрямо 34.3% при плацебо, а подобрение на фиброзата без влошаване на стеатохепатита – при 36.8% спрямо 22.4%. Sanyal AJ, Newsome PN, et al. N Engl J Med. 2025;392:2089–2099.

SOUL — сърдечносъдови резултати с перорален семаглутид (Фаза 3). Рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване за резултати при 9,650 възрастни с диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване и/или хронично бъбречно заболяване, изследващо перорален семаглутид веднъж дневно до 14 mg. Тежки нежелани сърдечносъдови събития настъпват при 12.0% спрямо 13.8% при плацебо (hazard ratio 0.86; 95% CI 0.77–0.96). McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025 (DOI 10.1056/NEJMoa2501006).

OASIS 4 — перорален семаглутид 25 mg при контрол на теглото (Фаза 3). Рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване на перорална формулировка от 25 mg веднъж дневно при възрастни със затлъстяване или наднормено тегло със съпътстващо заболяване. Отчетеното средно намаление на теглото е около 16.6% при спазване на лечението, като приблизително един на всеки трима участници достига поне 20%; изпитването подкрепя разрешението в САЩ от декември 2025 г. на първото перорално GLP-1 лекарство за контрол на теглото.

Матрица на клиничните доказателства

Данните са представени според първичните публикации и трябва да бъдат проверени спрямо тези източници.

Хронология на клиничното развитие

• 2016 — публикувани резултати за сърдечносъдова безопасност SUSTAIN-6 при диабет тип 2.
• 2017–2020 — първи разрешения: Ozempic (FDA 2017 г.; EMA 8 февруари 2018 г.) и пероралната формулировка Rybelsus (FDA 2019 г.; EMA 3 април 2020 г.).
• 2021–2022 — публикувана програма STEP при контрол на теглото; разрешен Wegovy (FDA юни 2021 г.; EMA 6 януари 2022 г.).
• 2023 — публикувани сърдечносъдови резултати SELECT при наднормено тегло/затлъстяване и STEP-HFpEF.
• 2024 — публикувани бъбречни резултати FLOW; добавено сърдечносъдово показание в САЩ след SELECT.
• 2025 — публикувани ESSENCE (MASH) и SOUL (перорален, сърдечносъдов); одобрения в САЩ за MASH (август, ускорена процедура), перорално сърдечносъдово показание (октомври) и перорален контрол на теглото 25 mg (декември).

Ограничения и интерпретация

• Изпитванията използват конкретни критерии за включване/изключване; резултатите не се обобщават непременно за всички.
• Използваните интервенции са регулирани фармацевтични продукти, произведени по определени стандарти; данните не установяват еквивалентност на други материали.
• Продължителността на изпитванията е ограничена; дългосрочните резултати отвъд изследваните периоди не се установяват единствено от тези изпитвания.
• Вторичните и проучвателните резултати носят по-малка степен на сигурност от първичните крайни точки; ускорените одобрения зависят от потвърждаващи доказателства.
• Тъй като много вторични метаболитни резултати съпътстват значителната загуба на тегло, преките ефекти на лекарството са трудни за изолиране.
• Повечето изпитвания са спонсорирани от индустрията, което трябва да бъде оповестено при интерпретацията на резултатите.

Как се различават инкретиновите механизми

Това сравнение е механистично и информативно; то не е съвет кой агент да се използва. Семаглутид е GLP-1 рецепторен агонист, действащ върху един-единствен инкретинов път, и е активното вещество на разрешени за употреба лекарствени продукти със специализирани доказателства за сърдечносъдови, бъбречни и чернодробни резултати. Тирзепатид е двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите. Ретатрутид добавя глюкагонов рецепторен агонизъм към инкретиновите пътища и остава експериментален. Кагрилинтид действа върху амилиновия път и се изследва, включително в комбинирани схеми, като отделен механистичен подход.