Semaglutida - Artículo informativo de investigación: panorama científico y clínico

Situación regulatoria

La semaglutida es una sustancia farmacéutica activa con uno de los programas de desarrollo clínico más extensos en medicina metabólica. La autorización regulatoria se aplica a productos medicinales, fabricantes, formulaciones, indicaciones y jurisdicciones específicos — no a cualquier material que contenga semaglutida.

En la Unión Europea, tres medicamentos autorizados de forma centralizada tienen la semaglutida como sustancia activa, todos con Novo Nordisk A/S como titular de la autorización de comercialización: Ozempic (inyección semanal; autorizado el 8 de febrero de 2018) para la diabetes tipo 2 insuficientemente controlada y, en actualizaciones posteriores del etiquetado, para la reducción del riesgo cardiovascular y renal en poblaciones definidas; Rybelsus (comprimido diario; autorizado el 3 de abril de 2020) para la diabetes tipo 2; y Wegovy (inyección semanal; autorizado el 6 de enero de 2022) para el control del peso en adultos con un IMC de al menos 30 kg/m², o de al menos 27 kg/m² con una comorbilidad relacionada con el peso, junto con dieta y actividad física. En Estados Unidos, la FDA ha aprobado adicionalmente medicamentos que contienen semaglutida para la reducción del riesgo cardiovascular en sobrepeso/obesidad con enfermedad cardiovascular establecida (2024, tras el ensayo SELECT), para la enfermedad renal crónica en diabetes tipo 2 (2025, tras FLOW), para la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica bajo aprobación acelerada (agosto de 2025, tras ESSENCE), para la reducción del riesgo cardiovascular con la forma oral (octubre de 2025, tras SOUL), y — en diciembre de 2025 — una formulación oral de 25 mg una vez al día para el control del peso, el primer medicamento oral de GLP-1 autorizado para esa indicación. Las indicaciones autorizadas y los nombres de producto difieren entre jurisdicciones; debe consultarse el etiquetado vigente de la EMA y la FDA.

Distinción regulatoria importante. La existencia de autorizaciones de comercialización para medicamentos de marca que contienen una determinada sustancia activa no establece la aprobación, equivalencia, calidad, seguridad o eficacia de ningún otro material que contenga la misma sustancia.

Investigación clínica

A continuación se resumen los principales ensayos de Fase 3 publicados. Las dosis mencionadas describen cómo se diseñaron los ensayos; no son instrucciones de dosificación.

SUSTAIN-6 — seguridad cardiovascular en diabetes tipo 2 (Fase 3). Un ensayo de resultados cardiovasculares, aleatorizado, controlado con placebo, en 3,297 adultos con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado, durante aproximadamente 2 años. Los eventos cardiovasculares adversos mayores ocurrieron con menor frecuencia con semaglutida (razón de riesgo 0.74), impulsados principalmente por una menor cantidad de accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio; el ensayo también señaló un aumento en las complicaciones de retinopatía diabética que la investigación posterior ha seguido examinando. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.

STEP 1 — obesidad, sin diabetes (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 68 semanas, en 1,961 adultos con obesidad (o sobrepeso con una complicación), sin diabetes, que evaluó semaglutida 2.4 mg una vez por semana. El cambio medio notificado en el peso corporal fue de aproximadamente −14.9% frente a −2.4% con placebo; aproximadamente un tercio de los participantes tratados con semaglutida perdió al menos un 20% del peso corporal. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989–1002.

STEP-HFpEF — insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de 52 semanas, en 529 participantes con HFpEF y obesidad, sin diabetes. La semaglutida 2.4 mg mejoró los síntomas relacionados con la insuficiencia cardíaca y las limitaciones físicas (KCCQ-CSS) y redujo el peso corporal frente a placebo. Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069–1084.

SELECT — resultados cardiovasculares en sobrepeso/obesidad sin diabetes (Fase 3). Un ensayo de resultados, aleatorizado, controlado con placebo, en 17,604 adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, sin diabetes, durante una media de aproximadamente 3 años. Los eventos cardiovasculares adversos mayores ocurrieron en un menor número de participantes tratados con semaglutida (razón de riesgo 0.80; IC del 95%: 0.72–0.90) — la primera demostración de que un medicamento para el control del peso puede reducir los eventos cardiovasculares en esta población. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221–2232.

FLOW — enfermedad renal crónica en diabetes tipo 2 (Fase 3). Un ensayo de resultados renales, aleatorizado, controlado con placebo, en 3,533 participantes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, interrumpido de forma anticipada por eficacia. El compuesto de eventos renales mayores ocurrió con menor frecuencia con semaglutida 1 mg (razón de riesgo 0.76), con una disminución más lenta de la función renal y menos muertes cardiovasculares. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391:109–121.

ESSENCE — esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de semaglutida 2.4 mg en MASH con fibrosis de moderada a avanzada (análisis de la parte 1 a las 72 semanas). La resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis se produjo en el 62.9% frente al 34.3% con placebo, y la mejora de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis en el 36.8% frente al 22.4%. Sanyal AJ, Newsome PN, et al. N Engl J Med. 2025;392:2089–2099.

SOUL — resultados cardiovasculares con semaglutida oral (Fase 3). Un ensayo de resultados, aleatorizado, controlado con placebo, en 9,650 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y/o enfermedad renal crónica, que evaluó semaglutida oral una vez al día hasta 14 mg. Los eventos cardiovasculares adversos mayores ocurrieron en el 12.0% frente al 13.8% con placebo (razón de riesgo 0.86; IC del 95%: 0.77–0.96). McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025 (DOI 10.1056/NEJMoa2501006).

OASIS 4 — semaglutida oral 25 mg en control del peso (Fase 3). Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de una formulación oral de 25 mg una vez al día en adultos con obesidad o sobrepeso con comorbilidad. La reducción media de peso notificada fue de aproximadamente el 16.6% cuando se cumplió el tratamiento, con aproximadamente uno de cada tres participantes alcanzando al menos un 20%; el ensayo respaldó la autorización estadounidense de diciembre de 2025 del primer medicamento oral de GLP-1 para el control del peso.

Matriz de evidencia clínica

Las cifras son las notificadas en las publicaciones primarias y deben verificarse frente a esas fuentes.

Cronología del desarrollo clínico

• 2016 — se publicaron los resultados de seguridad cardiovascular de SUSTAIN-6 en diabetes tipo 2.
• 2017–2020 — primeras autorizaciones: Ozempic (FDA 2017; EMA 8 de febrero de 2018) y la formulación oral Rybelsus (FDA 2019; EMA 3 de abril de 2020).
• 2021–2022 — se publicó el programa STEP en control del peso; Wegovy autorizado (FDA junio de 2021; EMA 6 de enero de 2022).
• 2023 — se publicaron los resultados cardiovasculares de SELECT en sobrepeso/obesidad y STEP-HFpEF.
• 2024 — se publicaron los resultados renales de FLOW; se añadió la indicación cardiovascular en Estados Unidos tras SELECT.
• 2025 — se publicaron ESSENCE (MASH) y SOUL (oral, cardiovascular); aprobaciones en Estados Unidos para MASH (agosto, acelerada), la indicación cardiovascular oral (octubre) y el control del peso oral de 25 mg (diciembre).

Limitaciones e interpretación

• Los ensayos utilizan criterios de inclusión/exclusión específicos; los resultados no necesariamente se generalizan a todas las personas.
• Las intervenciones fueron productos farmacéuticos regulados fabricados conforme a normas definidas; los datos no establecen la equivalencia de otros materiales.
• La duración de los ensayos es finita; los resultados a largo plazo más allá de los periodos estudiados no quedan establecidos únicamente por estos ensayos.
• Los resultados secundarios y exploratorios conllevan menor certeza que los criterios de valoración primarios; las aprobaciones aceleradas están condicionadas a evidencia confirmatoria.
• Dado que muchos resultados metabólicos secundarios acompañan a una pérdida de peso sustancial, resulta difícil aislar los efectos directos del fármaco.
• La mayoría de los ensayos fueron patrocinados por la industria, lo cual debe declararse al interpretar los resultados.

Diferencias entre los mecanismos de las incretinas

Esta comparación es mecanicista e informativa; no constituye asesoramiento sobre qué agente utilizar. La semaglutida es un agonista del receptor de GLP-1 que actúa sobre una única vía de incretinas y es la sustancia activa de medicamentos autorizados con evidencia dedicada de resultados cardiovasculares, renales y hepáticos. La tirzepatida es un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1. La retatrutida añade el agonismo del receptor de glucagón a las vías de incretinas y sigue en fase de investigación. La cagrilintida actúa sobre la vía de la amilina y se estudia, incluso en regímenes combinados, como un enfoque mecanicista independiente.